《上海惊奇》的故事背景设定在1930年代的上海滩。一个聪明机智的美国小伙戈登（由西恩·潘 Sean Penn 饰演）跨越重洋来到中国，寻找能够发财的机会。与此同时，格格里亚（由麦当娜 Madonna 饰演）则是一位坚定的传教士护士，她怀揣着希望通过鸦片的神奇力量来缓解病人的痛苦。两人的命运在一次偶然的相遇中交汇，从而走到了一起。他们的共同目标是寻找一批失踪的鸦片，而这个任务将他们卷入与当地毒贩和黑社会的激烈斗争之中。在这个紧张的背景下，一段浪漫的爱情故事也在他们之间悄然展开。
传说中，上海的鸦片大王费拉第去世后，一大批鸦片被仆人吴中树偷走，下落成谜。一年后，为了帮助受伤的士兵，教会的伯恩斯和他的助手泰拉克小姐决定寻找这批鸦片以用于止痛。他们寻求了葛兰登韦西的帮助。然而，韦西在找到费拉第的情妇中国娃娃后遭到了假冒警察的歹徒梅健的袭击，并遭到严刑逼问。受到打击后，韦西原本想放弃，但因与泰拉克小姐之间渐生的感情而改变主意，决定继续帮助她。
